殘留溶劑是(shi)指在(zai)(zai)原料或輔料的(de)生產(chan)中(zhong)， 以及在(zai)(zai)溶劑制備過程(cheng)中使用或(huo)產生而又未能*去除的有(you)機溶劑，由于在生產過程中(zhong)未能被全部(bu)清除,服用后對人體(ti)有毒(du)性和致癌作用,近年來(lai)日(ri)益引起各方面的重(zhong)視(shi),在新藥研究中(zhong)要求越(yue)來(lai)越(yue)嚴格。根(gen)據化學(xue)品安(an)全(quan)性綱(gang)要，以及美(mei)國環境(jing)保護(hu)機構、世界衛(wei)生組織等公布的(de)研(yan)究結果表明，很多有(you)機溶劑對環境(jing)、人體(ti)都有(you)一(yi)定的(de)危害。因此，為保障藥物的(de)質量和用藥安(an)全(quan)以及保護(hu)環境(jing)，需要對殘留溶劑進行研(yan)究和控(kong)制。我(wo)國在1995年藥(yao)(yao)典也規定(ding)7種(zhong)(zhong)限(xian)制溶(rong)(rong)劑(ji)殘留項2,在2000年藥(yao)(yao)典中(zhong)(zhong)3,根(gen)據ICH的(de)限(xian)度要(yao)求(qiu)(qiu)對這(zhe)7種(zhong)(zhong)溶(rong)(rong)劑(ji)殘留*進行調整。ICH要(yao)求(qiu)(qiu)檢測的(de)溶(rong)(rong)劑(ji)就有(you)69種(zhong)(zhong),雖(sui)然我(wo)國藥(yao)(yao)典并未(wei)要(yao)求(qiu)(qiu)按ICH的(de)規定(ding)實(shi)施,但(dan)在新藥(yao)(yao)研究中(zhong)(zhong)對于殘留溶(rong)(rong)劑(ji)的(de)要(yao)求(qiu)(qiu)事實(shi)上是參照ICH的(de)規定(ding)執行的(de)。這(zhe)是SDA對新藥(yao)(yao)研究從(cong)嚴從(cong)高要(yao)求(qiu)(qiu)的(de)體(ti)(ti)現,也是與(yu)接軌(gui),適應WTO規則(ze)的(de)需要(yao)。在實(shi)際(ji)工作中(zhong)(zhong),藥(yao)(yao)品(pin)的(de)合(he)成、制劑(ji)、消毒工作涉(she)及到的(de)有(you)機溶(rong)(rong)劑(ji)有(you)上百種(zhong)(zhong),(氣是(shi)中國藥典對有機殘留溶劑測(ce)定(ding)的法(fa)定(ding)檢測(ce)方法(fa),也是(shi)檢測(ce)有機溶劑的zui常用(yong)、zui適用(yong)的方法(fa)之(zhi)一(yi)。

1、(氣相色譜(pu)儀SP7800)氣(qi)相色譜法

       1、1一(yi)般(ban)是將樣品(pin)(pin)溶(rong)(rong)于適當的(de)(de)溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)中,能達到的(de)(de)濃度越(yue)(yue)高越(yue)(yue)好,以利于殘(can)留量(liang)極(ji)微溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)的(de)(de)測定(ding)。由(you)于樣品(pin)(pin)復雜(za)多樣,為提(ti)高樣品(pin)(pin)濃度,所用(yong)溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)也(ye)是多種(zhong)多樣。一(yi)般(ban)常用(yong)溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)為水、二(er)(er)(er)甲(jia)(jia)基(ji)甲(jia)(jia)酰胺(DMF)、二(er)(er)(er)甲(jia)(jia)亞(ya)砜(DMSO),也(ye)有用(yong)二(er)(er)(er)甲(jia)(jia)基(ji)乙(yi)(yi)酰胺、乙(yi)(yi)醇(chun)5、正己(ji)烷、二(er)(er)(er)氧六環(huan)、乙(yi)(yi)酸、甲(jia)(jia)氧基(ji)乙(yi)(yi)醇(chun)6、氫氧化(hua)鈉溶(rong)(rong)液7、十(shi)二(er)(er)(er)烷基(ji)磺酸鈉溶(rong)(rong)液8等的(de)(de),不一(yi)而足(zu)。大部分(fen)為單獨使用(yong),也(ye)有的(de)(de)混合使用(yong),主要目的(de)(de)就是增加樣品(pin)(pin)溶(rong)(rong)解度。所用(yong)溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)與所測溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)應達到較好的(de)(de)分(fen)離。其(qi)中二(er)(er)(er)甲(jia)(jia)基(ji)甲(jia)(jia)酰胺、二(er)(er)(er)甲(jia)(jia)亞(ya)砜因其(qi)溶(rong)(rong)解范圍廣,溶(rong)(rong)解性(xing)好,素(su)有“能溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)"之稱,是zui常用(yong)的(de)(de)溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)。需要注意的(de)(de)是,樣品(pin)(pin)一(yi)定(ding)要溶(rong)(rong)清,保(bao)證(zheng)所測組分(fen)都溶(rong)(rong)解在溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)中。在一(yi)段時間里,曾將不溶(rong)(rong)性(xing)樣品(pin)(pin)用(yong)水等溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)超聲提(ti)取、離心,取上清液進(jin)樣

1.2定量(liang)方法(fa)

    用色譜(pu)峰定量的(de)標(biao)(biao)(biao)(biao)準技術分為四種(zhong)15,分別(bie)為面積歸一化法、標(biao)(biao)(biao)(biao)準物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)添加(jia)法、外標(biao)(biao)(biao)(biao)法、內(nei)(nei)標(biao)(biao)(biao)(biao)法。前兩種(zhong)方法很少(shao)見到,一般用后兩種(zhong)方法。中(zhong)(zhong)國(guo)藥典2000年(nian)版規定兩種(zhong)方法均可,美國(guo)藥典24版(US2PXXIV)16、英(ying)國(guo)藥典2000年(nian)版(BP2000)17均要(yao)(yao)求用外標(biao)(biao)(biao)(biao)法。內(nei)(nei)標(biao)(biao)(biao)(biao)法不(bu)要(yao)(yao)求所(suo)有(you)組分都*分離、流(liu)出和(he)檢(jian)測出來。它只(zhi)需(xu)將要(yao)(yao)分析(xi)的(de)峰與(yu)內(nei)(nei)標(biao)(biao)(biao)(biao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)*分離即可。內(nei)(nei)標(biao)(biao)(biao)(biao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)必(bi)(bi)須符合下列(lie)要(yao)(yao)求:在樣品中(zhong)(zhong)原來沒有(you)內(nei)(nei)標(biao)(biao)(biao)(biao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)存(cun)在;內(nei)(nei)標(biao)(biao)(biao)(biao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)必(bi)(bi)須與(yu)所(suo)有(you)樣品組分*分離;內(nei)(nei)標(biao)(biao)(biao)(biao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)流(liu)出時間應(ying)盡量接(jie)近待分析(xi)組分;內(nei)(nei)標(biao)(biao)(biao)(biao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)應(ying)與(yu)待分離的(de)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)質(zhi)具有(you)相近的(de)濃度、物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)化特性和(he)檢(jian)測器的(de)響應(ying)值;內(nei)(nei)標(biao)(biao)(biao)(biao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)必(bi)(bi)需(xu)穩定、不(bu)起化學反應(ying)、純度高、揮發性應(ying)很低以允許(xu)長期保存(cun)并且在注樣過程中(zhong)(zhong)損失(shi)zui小(xiao)。待測樣品可以是一個或一個以上。

1.3進樣方(fang)式

     固體頂空不(bu)受(shou)樣(yang)(yang)(yang)品(pin)溶(rong)解(jie)(jie)度影(ying)響,適(shi)合(he)蒸汽壓(ya)高(gao)、沸點(dian)低、含量(liang)低的殘留溶(rong)劑(ji)且不(bu)易(yi)溶(rong)解(jie)(jie)的樣(yang)(yang)(yang)品(pin)。在用毛(mao)細管柱時(shi),一般(ban)又(you)選擇分(fen)(fen)流(liu)(liu)法(fa)進(jin)樣(yang)(yang)(yang)。分(fen)(fen)流(liu)(liu)法(fa)是指在氣化室出口分(fen)(fen)兩(liang)路(lu),絕大部分(fen)(fen)放空,極小(xiao)部分(fen)(fen)進(jin)柱子(zi)。這兩(liang)部分(fen)(fen)比(bi)例叫(jiao)分(fen)(fen)流(liu)(liu)比(bi)。又(you)分(fen)(fen)為動態(tai)進(jin)樣(yang)(yang)(yang)和靜態(tai)進(jin)樣(yang)(yang)(yang),一般(ban)應用較多的是動態(tai)進(jin)樣(yang)(yang)(yang)24。溶(rong)液直接進(jin)樣(yang)(yang)(yang)是指將(jiang)樣(yang)(yang)(yang)品(pin)定量(liang)溶(rong)解(jie)(jie)于適(shi)當(dang)溶(rong)劑(ji)中,準確(que)量(liang)取(qu)適(shi)量(liang)注(zhu)入氣相色譜儀測定溶(rong)劑(ji)殘留量(liang)的進(jin)樣(yang)(yang)(yang)方(fang)法(fa)。

1.4檢(jian)測器的(de)選(xuan)擇

      一(yi)般選用(yong)FID檢(jian)(jian)測(ce)(ce)器(qi),也有選用(yong)MS為檢(jian)(jian)測(ce)(ce)器(qi)的,多為GC-MS聯用(yong)儀13,34。對于含氯元素的溶劑,選用(yong)ECD檢(jian)(jian)測(ce)(ce)器(qi)專屬(shu)性強(qiang),可排除(chu)雜(za)質干擾。中國藥(yao)(yao)典(dian)2000年(nian)版(ban)、美國藥(yao)(yao)典(dian)24版(ban)(USPXXIV)均(jun)選用(yong)FID檢(jian)(jian)測(ce)(ce)器(qi),英國藥(yao)(yao)典(dian)2000年(nian)版(ban)(BP2000)則上述三種檢(jian)(jian)測(ce)(ce)器(qi)均(jun)有應用(yong)。

很多有(you)機溶(rong)劑(ji)對(dui)環境(jing)(jing)、人體都有(you)一定的危害。因此，為(wei)保障(zhang)藥物(wu)的質量和用藥安全(quan)以及保護(hu)環境(jing)(jing)，需要對(dui)殘(can)留(liu)(liu)溶(rong)劑(ji)進行(xing)研究(jiu)和控制。由于通(tong)常要同(tong)時檢測多種溶(rong)劑(ji)，為(wei)了操作(zuo)的可行(xing)性(xing)(xing)和簡(jian)便(bian)性(xing)(xing)， 應采用同(tong)樣的檢測條(tiao)件以控制盡量多種類(lei)的殘(can)留(liu)(liu)溶(rong)劑(ji)。該研究(jiu)采用氣相色(se)譜法對(dui)藥物(wu)中的甲(jia)醇、丙酮、甲(jia)苯(ben)、二(er)甲(jia)苯(ben)等溶(rong)劑(ji)殘(can)留(liu)(liu)的含量進行(xing)測定，方法簡(jian)單(dan)、快速、回收率高，為(wei)藥物(wu)中的殘(can)留(liu)(liu)溶(rong)劑(ji)提(ti)供了檢測依據。